最近,剪接體可是著實(shí)火了一把。

這其中不得不提的就是施一公院士。

施一公何許人也，相信也不用多做介紹。中國(guó)科學(xué)院院士、清華大學(xué)副校長(zhǎng)、生命科學(xué)院院長(zhǎng)、杰出的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家，更是一位有情懷有理想有態(tài)度的大師級(jí)學(xué)者。

2017年9月9日，施一公教授榮獲“未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)-生命科學(xué)獎(jiǎng)”，獲獎(jiǎng)評(píng)語(yǔ)中寫(xiě)道，該獎(jiǎng)項(xiàng)旨在“表彰他在解析真核信使RNA剪接體這一關(guān)鍵復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，揭示活性部位及分子層面機(jī)理的重大貢獻(xiàn)”，可謂實(shí)至名歸！

10月28-29日，2017未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮暨未來(lái)論壇年會(huì)在京舉行，施一公教授就此次獲獎(jiǎng)發(fā)表主題演講，表示“目前人類(lèi)35%的遺傳疾病或由RNA選擇性剪接導(dǎo)致，比如視網(wǎng)膜色素變性、脊髓性肌肉萎縮癥等”，并稱(chēng)“這項(xiàng)研究成果的意義很可能超過(guò)了我過(guò)去25年科研生涯中所有研究成果的總和”。至此，RNA可變剪接成為研究者們視線的焦點(diǎn)，在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域以及生物行業(yè)內(nèi)引起了廣泛的關(guān)注和探討。

正如施一公院士在演講中所說(shuō)，“因?yàn)榧艚舆^(guò)程如此之復(fù)雜,你需要七個(gè)不同的剪接體,準(zhǔn)確的識(shí)別內(nèi)含子,把外顯子拼在一起,這個(gè)過(guò)程很容易出錯(cuò)。以至于目前為止我們認(rèn)為人類(lèi)已知的遺傳疾病里,大約35%來(lái)自于剪接遺傳”，RNA的準(zhǔn)確剪接是一個(gè)非常復(fù)雜而困難的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程一旦出錯(cuò)就很有可能會(huì)導(dǎo)致非常嚴(yán)重的遺傳疾病，因此對(duì)可變剪接的研究對(duì)于相關(guān)疾病的而治療和藥物研發(fā)均有重大意義?？上彩悄壳耙延嗅槍?duì)剪接體的藥物被美國(guó)食品藥品檢驗(yàn)局批準(zhǔn)上市，雖然價(jià)格昂貴，但用在病人身上非常有效。對(duì)可變剪接的進(jìn)一步研究有望降低醫(yī)療成本，真正造福人類(lèi)社會(huì)。

（施一公院士演講全文鏈接http://tech.sina.com.cn/2017-10-29/doc-ifynhhay8118096.shtml）

可變剪接是什么？

在高等真核生物中，基因大都以?xún)?nèi)含子-外顯子交替的形式存在，當(dāng)其被轉(zhuǎn)錄成pre-mRNA后，通過(guò)外顯子的不同組合方式，可以產(chǎn)生一系列不同的轉(zhuǎn)錄本，最終使得生物體內(nèi)的轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組呈現(xiàn)多樣性。在這個(gè)過(guò)程中，可變剪接起著關(guān)鍵的作用。在人類(lèi)中，絕大多數(shù)具有蛋白編碼能力的基因都能受到可變剪接的調(diào)控，最終產(chǎn)生多種不同功能的蛋白亞型。而異常的可變剪接也廣泛涉及到了多種疾病，例如癌癥等。因此，探索可變剪接事件對(duì)于進(jìn)一步理解生物體內(nèi)不同轉(zhuǎn)錄本的功能是至關(guān)重要的。

橫空出世---烈冰開(kāi)創(chuàng)高驗(yàn)證率可變剪接算法ASD

數(shù)據(jù)分析起家的烈冰很早便開(kāi)始關(guān)注可變剪接，早在2014年即自主研發(fā)了選擇性剪接分析軟件（ASD，Alternative Splicing Detector，網(wǎng)址：http://chengcaifu.cn/asd/ASD.html），協(xié)助中科院營(yíng)養(yǎng)所馮英組對(duì)雞細(xì)胞系的高通量測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息分析，首次揭示了選擇性剪接蛋白SRSF10在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)的靶底物以及其調(diào)控mRNA選擇性剪接的機(jī)制，相關(guān)文章發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊Nucleic Acids Research（IF=10.162）[1]。之后，馮老師課題組在可變剪接領(lǐng)域持續(xù)發(fā)力，連續(xù)發(fā)表數(shù)篇高質(zhì)量文章[2-7]。

嶄露頭角---ASD助力多項(xiàng)學(xué)術(shù)研究

該算法發(fā)布后即被大量文獻(xiàn)引用，其中不乏Nature Communications、PloS Genetics 等高分期刊[8-17]。

2017年1月27日，一篇題為“BCAS2 is involved in alternative mRNA splicing in spermatogonia and the transition to meiosis”的文章在線發(fā)表于Nature Communications（IF=12.124），研究團(tuán)隊(duì)為中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所干細(xì)胞與生殖國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李磊研究員課題組，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)BCAS2作為可變剪接調(diào)節(jié)因子，參與精原干細(xì)胞中前體RNA的正確剪接和減數(shù)分裂正常啟動(dòng)，ASD算法在該工作中被應(yīng)用于可變剪接的檢測(cè)和分析[8]。該研究首次揭示了可變剪接在精子發(fā)生過(guò)程中調(diào)控減數(shù)分裂啟動(dòng)這一重要事件，為哺乳動(dòng)物減數(shù)分裂啟動(dòng)研究提供了新的思路，并為可變剪接生理功能研究提供了重要理論依據(jù)。

僅用于動(dòng)物研究？NO!植物領(lǐng)域依舊所向披靡！

3月8日，PLoS Genetics雜志在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所方玉達(dá)研究組題為“Depletion of Arabidopsis SC35 and SC35-like serine/arginine-rich proteins affects the transcription and splicing of a subset of genes”的研究論文，文章借助ASD算法對(duì)差異可變剪接進(jìn)行檢測(cè)和分析，研究結(jié)果揭示擬南芥核小斑中SC35及其類(lèi)似蛋白（SCL蛋白）可調(diào)控部分基因的轉(zhuǎn)錄和剪接，從而影響植物生長(zhǎng)發(fā)育的分子生物學(xué)機(jī)制[9]。

5月份，來(lái)自西北農(nóng)林科技大學(xué)的李海峰老師團(tuán)隊(duì)和烈冰生信團(tuán)隊(duì)合作，以模式植物二穗短柄草為材料，采用目前速度最快的NGS測(cè)序平臺(tái)Ion Proton，進(jìn)行深度轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，深入系統(tǒng)全面進(jìn)行高溫脅迫相關(guān)差異基因、差異轉(zhuǎn)錄因子、差異可變剪接等項(xiàng)目的分析[10]。其中，ASD再次為植物領(lǐng)域RNA-seq數(shù)據(jù)深入分析提供強(qiáng)有力的支持。該文章的發(fā)表也用事實(shí)證明了ASD算法的多平臺(tái)兼容性，不管是Illumina平臺(tái)，還是Ion Proton平臺(tái)，ASD都能對(duì)其產(chǎn)生的測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行高校準(zhǔn)確的分析，助力不同平臺(tái)的數(shù)據(jù)挖掘。

再度升級(jí)---驗(yàn)證&檢出率最高的CASH驚艷現(xiàn)世

2017年4月6號(hào)，烈冰研發(fā)總監(jiān)宗杰博士率生物信息研發(fā)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的“進(jìn)階級(jí)”可變剪接分析算法CASH（Comprehensive AS Hunting，網(wǎng)址：https://sourceforge.net/projects/cash-program/）以“CASH: a constructing comprehensive splice site method for detecting alternative splicing events”為題在線發(fā)表于權(quán)威生物信息類(lèi)期刊Briefings in Bioinformatics（IF=5.134）。通過(guò)與Cuffdiff，MISO，DEXSeq和rMATS等已有算法進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，無(wú)論在有生物學(xué)重復(fù)還是無(wú)生物學(xué)重復(fù)樣本中，CASH都顯著提升了樣本之間差異可變剪接事件的檢測(cè)能力，尤其是新的可變剪接事件，驗(yàn)證準(zhǔn)確率高達(dá)70%！在針對(duì)不同測(cè)序深度數(shù)據(jù)的測(cè)試中，CASH始終表現(xiàn)出優(yōu)于其他算法的檢測(cè)率。即使是在低數(shù)據(jù)量下，CASH依舊力壓其他算法，始終維持著極高的敏感性及特異性。

這是繼ASD算法后，烈冰生物發(fā)表的第二篇可變剪接檢測(cè)算法類(lèi)文章，創(chuàng)下業(yè)內(nèi)同類(lèi)算法的又一里程碑，在創(chuàng)新型企業(yè)自主研發(fā)算法攻堅(jiān)之路上再下一城！

CASH算法發(fā)表之后也引起了研究界的廣泛關(guān)注。中科院上海植物逆境中心主任朱健康院士于7月份發(fā)表在Nature Communications上的研究以模式植物擬南芥為研究材料，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在植物對(duì)外源脫落酸（ABA）脅迫的應(yīng)答中起關(guān)鍵作用的RNA剪接因子ROA1/RBM25， CASH算法在其中發(fā)揮了重要的作用[18]。朱健康院士的研究再次證明了對(duì)植物進(jìn)行可變剪接研究的重要性，也為CASH算法在植物可變剪接中的應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的支持。

看到我們自主研發(fā)的兩個(gè)算法得到這么多科研前輩的認(rèn)可，烈小冰受到巨大的鼓勵(lì)，并感到深深的自豪。我們一次又一次地用行動(dòng)證明，研發(fā)實(shí)力就是烈冰的核心競(jìng)爭(zhēng)力，烈冰一直在踏踏實(shí)實(shí)地為老師解決實(shí)際問(wèn)題，并不斷超越自我，為科研的發(fā)展貢獻(xiàn)自己的一份力量。

此次烈冰自主研發(fā)的雙可變剪接算法ASD和CASH不僅在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，還在農(nóng)學(xué)領(lǐng)域?yàn)閺V大科研工作者的可變剪接研究提供了高效準(zhǔn)確的分析工具，實(shí)現(xiàn)了樣本間差異可變剪接的高檢出率和驗(yàn)證率，在可變剪接算法史上寫(xiě)下輝煌的一筆。

烈冰在自己最擅長(zhǎng)的領(lǐng)域匠心筑夢(mèng)，憑借實(shí)力助力您的科學(xué)研究。

聯(lián)系方式

電話(huà)：400-065-1811 021-51827998

郵箱：tech@novelbio.com

網(wǎng)址：chengcaifu.cn

地址：上海漕河涇開(kāi)發(fā)區(qū)浦江園區(qū)新駿環(huán)路138號(hào)2幢2F

微信公眾號(hào)：烈冰生物

參考文獻(xiàn)

1. Zhou X, et al. Nucleic Acids Res. 2014.

2. Zhou X, et al. Genomics Data. 2014.

3. Zhou X, et al. Nat Commun. 2014.

4. Wei N, et al. Cell Reports. 2015.

5. Cheng Y, et al. Mol Cell Biol. 2016.

6. Luo C, et al. Can Res. 2017.

7. Liu L, et al. Oncogene. 2017.

8. Liu W, et al. Nat Commun. 2017.

9. Yan Q, et al. PloS Genet. 2017.

10. Chen S, et al. Front Plant Sci. 2017.

11. Cheng T, et al. Sci Rep. 2017.

12. Xu W, et al. Plant Mol Biol. 2014.

13. Xu T, et al. BMC Genomics. 2015.

14. Mai S, et al. BBA - Gene Regul Mech. 2016.

15. Hu B, et al. Sci Rep. 2016.

16. Miao X, et al. Gene. 2016.

17. Wu C, et al. Mol Ther. 2017.

18. Zhan X, et al. Nat Commun. 2017.